瑞典科学家斯万特·帕博因已灭绝古人类基因组和人类进化相关研究获诺贝尔生理学或医学奖。这群远古人类留下了哪些“祖传DNA”？、

撰文/记者 丁林   编辑 丁林

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瑞典进化学家斯万特·帕博因在已灭绝古人类基因组和人类进化领域的贡献，获得2022诺贝尔生理学或医学奖。

诺贝尔奖委员会称，帕博在对第一个尼安德特人基因组进行测序并发现智人与尼安德特人杂交时，“完成了一些看似不可能的事情”。这一重大发现的证据在2010年首次出现，此前帕博开创了从尼安德特人骨骼中提取、排序和分析古代DNA的方法。由于他的工作，科学家可以将尼安德特人的基因组与今天活着的人类的基因记录进行比较。

人类一直对其起源感到好奇。我们从哪里来，我们与那些在我们之前的人有什么关系？是什么使我们，智人，与其他人类不同？古遗传学研究显示，现代人的身高、发色甚至新冠抵抗力都可能与尼安德特基因相关。这群远古人类到底给我们留下了哪些“祖传DNA”？ 

尼安德特人？

这个词你可能没有听说过，可能一知半解，但你不应该将他们定义为一群“陌生人”，因为你的每个细胞所保存的“祖传DNA”中，他们很可能“亦有贡献”。

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“冰河时代”的邂逅

1856年，尼安德特人的遗迹被首次发现于德国北部的尼安德河谷，这一发现比达尔文出版《物种起源》还早上三年。通过骨骼可以判断，尼安德特人额头窄小，四肢壮实。

▲二十世纪初的报刊对尼安德特人的描绘（来源于网络）

但当年的自然博物学家对于古人类还缺乏足够的认识，因此分析这种看起来“原始”的物种时，就草率地默认它是现代智人的祖先或近亲，是又一个“不适者不生存”的典型。有学者还郑重将其命名为“愚人”（Homo stupidus）。

因此，早期的尼安德特人肖像绘画，也是那个年代常见的粗鲁愚笨猿人形象。人们做梦也想不到，这些面目可憎的低配版远古大猩猩会与现代智人发展出任何的亲密关系。

随着基因测序技术的发展，科学家逐渐读出了一段骨骼所不能诉说的往事。

距今约35万年前，尼安德特人和丹尼索瓦人的共同祖先走出了非洲，踏上了欧亚大陆这片广阔的世界。

在距今6万~7万年前，部分现代人的远祖经过类似的路线，也走上了同一片新大陆。这些智人祖先在距今5万~5.5万年前时，在中东地区遇上了已在那里安居乐业30万年的尼安德特人，并从他们那里获得了一些DNA。数千年后，一些尼安德特人与智人的后代到达东亚地区，又和生活在那里的丹尼索瓦人擦出了浪漫的火花……

▲DNA序列并不是所有的遗传信息。去年9月，来自西班牙和以色列的研究团队根据丹尼索瓦人古DNA上的甲基化修饰，重构了丹尼索瓦人可能的骨骼结构（来源：《细胞》）

科学家分析基因测序数据时发现，如今的东亚族裔基因组中尼安德特人基因的比例最高，其次是欧洲人。由于尼安德特人是与“走出非洲”的智人进行遗传交流，因此一直以来科学家认为非洲族裔的现代人体内，应该不含有尼安德特基因。

但2020年1月发表于《细胞》的一项更细致的分析表明，部分尼安德特人与早期智人的后代曾经迁徙回非洲，并与那里的早期智人有过混合——非洲裔现代人的基因组中，也有0.3%来自尼安德特人。

距今大约4万年前，尼安德特人由于目前未知的原因从地球上灭绝了，但他们永远活在……我们的基因中。

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基因测序揭晓被遗忘的历史

12年前，在首批尼安德特人基因的粗糙测序结果公布之后，一些眼疾手快的研究者就发现了智人和尼安德特人共享部分基因这一事实。

▲智人走出非洲时，尼安德特等“土著”已在欧亚大陆扎根多年（来源：phys.org）

美国华盛顿大学的一个科学团队马上着手探索上述结果所暗示的可能性：尼安德特人与早期智人有过种间交配和基因的交流。当时，哈佛医学院的科学团队也在对同样的想法进行验证。两个科研团队经过商议，决定同步发表各自的论文，但发表之前不去了解对方研究的细节，以免自己的研究变得不够客观。

最终，华盛顿大学的科学家将结果提交至《科学》，哈佛医学院的团队则将成果提交给《自然》。两份期刊最终在2014年1月底同步发表了这两项独立研究。

两个研究团队采用了不同统计学方案，从当代人的基因组中“挖掘”出可能源于尼安德特人的DNA片段。论文发表后，这两组研究者将实验结果进行了比对，发现说的是同一个故事，才松了一口气——两个独立研究算是给种间联姻理论板上钉钉了。

上述问题尘埃落定后，研究者开始聚焦下一个话题：数万年前的基因交流给现代人类带来什么改变？它们只是几段远古风流韵事的纪念品，还是扭转了人类进化的轨道？

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尼安德特基因对颜值的影响

尼安德特基因带来的最“明显”的变化，是现代欧亚人的肤色。研究者发现，携带尼安德特人BNC2基因的现代欧洲人通常皮肤较白，且在日照下不易晒黑，但更容易晒伤。

（图片来源于网络）

BNC2只是影响肤色的基因之一。2017年，马克斯·普朗克研究所开展的一项分析显示，留在现代人体内的尼安德特基因中，有50%左右与发色或肤色有关联（当然，关联性不等同于实际的影响）。

智人从非洲向高纬度地区迁徙时，更浅的肤色能够适应减少的日照，增加体内生产的维生素D水平。尼安德特人贡献的基因，或许帮助加速了智人肤色变浅的过程。

另一方面，尼安德特人的外形也遗传给了部分现代人。虽然他们的脑容积与现代人相似甚至略高，但他们的颅骨形状如“异形”一般长而扁，与现代人近似球形的颅骨有鲜明的区别（其实，现代人类婴儿的颅骨也是扁长型状，但在发育过程中逐渐变圆）。

2018年，马克斯·普朗克研究所的科学家调取了近4500名欧裔现代人的脑部扫描和基因数据，发现了其中一些头部“不那么圆”的个体，他们所携带的尼安德特DNA能够影响UBR4基因在基底神经节的表达（并影响神经细胞的发育），并通过PHLPP1基因影响小脑神经元轴突的髓鞘形成过程，进而改变大脑的发育，影响成年后颅骨的形状（颅形不完全由此决定。其他研究显示，现代人颅形和饮食结构的改变、下颚的缩小也有关）。

 ▲典型现代人（左）与尼安德特人（右）颅骨的CT扫描（来源：《科学进展》）

可以说，尼安德特基因不仅给部分现代人留下了很有个性的头型，也给了科学家探索大脑发育过程的关键线索。

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尼安德特基因携带者或对新冠病毒有过激反应

曾经生活在同一片天空之下的远古智人和尼安德特人，当然也面对着同样一些病原体。对刚刚走上欧亚大陆的远古智人来说，新环境中的病原微生物可能是最大的挑战之一。

2020年的现代人尚且被新冠病毒打了个措手不及，在医学还不存在的年代，疫病只会更加凶险。幸而尼安德特人已经和“新型”病原斗争了千万年，他们的基因可能帮助智人穿越山河，最终站在太平洋的岸边。

早在2011年，斯坦福大学的学者就发现，现代人体内HLA（人类白细胞抗原）等位基因的序列中，有着尼安德特和丹尼索瓦人种的痕迹。HLA在病原识别过程中扮演重要作用。在随后的几年中，各地实验室又陆续发现了更多尼安德特基因改变免疫反应的实际例子，比如它们会影响先天免疫反应的关键蛋白Toll样受体（TLRs）的表达水平，进而改变携带者发生过敏反应的概率。

（图片来源于网络）

科学家对这类发现并不感到奇怪——病毒和细菌的“自然选择”作用可谓立竿见影：没有抵抗力的人类在接触新疫病时可能会迅速被淘汰。

在各种病原体中，病毒似乎是最强的自然选择驱动力。2018年，美国亚利桑纳大学的人口遗传学家发现，受到正向自然选择的尼安德特基因变体中，有1/3和病毒互作蛋白质有关联。

不过，曾经帮助过人类的古基因，可能也会拖我们的后腿。2020年7月，马克斯·普朗克研究所的科学家公布了一项与新冠疫情相关的研究（尚未通过同行评议），他们发现人类3号染色体上的一段来自尼安德特人的DNA （包含6个基因）会增加新冠感染者演变为重症的风险。

这段DNA在今天欧亚地区的分配有点奇怪：接近1/3的东南亚人口携带这段DNA序列，其中孟加拉国比例最高，有63%的当地族裔携带该序列；而在欧洲和东亚，分别只有8%和4%的人口携带该序列。研究者猜测，4万年前这段基因序列可能有助于抵抗东南亚局部地区的某种病毒，但到了今天，同样的基因可能造成携带者的免疫系统对新冠病毒的过激反应。

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只有小部分尼安德特基因延续至今

留存到今天的尼安德特古基因中，某一些基因比另一些常见得多。这种现象表明，部分基因使其携带者在人类大迁徙过程中拥有更多优势，因此在进化过程中保留了下来。

▲非洲大陆数百万年中孕育的人科动物，只有智人一个物种存活至今（图片来源：nationalgeographic.com）

例如，2020年5月发表于《分子生物学与进化》的一项研究表明，29%的欧洲裔女性携带一份来源于尼安德特人的孕酮受体蛋白基因，另有3%欧洲裔女性则携带两份该变体。研究者称，这是其他大部分尼安德特基因出现频率的约10倍，暗示了它在进化上具有重要意义。

进一步的分析则表明：携带该蛋白变体的女性流产更少、怀孕早期的出血状况也更罕见。携带尼安德特变体的女性平均而言有更多的兄弟姐妹，从侧面暗示了该基因变体对生育的帮助。

这种为人类带来竞争优势的基因，大概是“少数派”。总体来说，到今天只有20%的尼安德特人基因继续流传在各地人类的体内。学者认为，人种杂交产生的后代可能在生育或生存上不占优势，因此大部分尼安德特基因很快就被淘汰了。另一方面，尼安德特人的社群类似于其他猿类，规模较小而地理上较为分散，总体来说导致了更多的近亲繁殖和“坏基因”的延续。

▲德国尼安德特博物馆中的一件展品，假想了这群古人类存活至今的场景（图片来源：neanderthal.de）

因此，当代欧亚人基因组中的尼安德特DNA比例并不高（常见的在1%-2%左右）。此外，高频率出现的尼安德特基因往往也并不编码蛋白质序列，而是位于基因表达的调控区域。人类基因组中有大片区域，是尼安德特基因的“荒漠”。 或许这些区域的尼安德特基因会带来显著的竞争劣势，因此最终被淘汰了。

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那些“奇奇怪怪”的关联性

除了带来显著竞争优势的基因之外，其他一些尼安德特基因为何被留下，就比较费解了。例如，今年7月《当代生物学》杂志发表的一项进化遗传学研究显示：尼安德特人编码神经细胞离子通道上NaV1.7蛋白（与痛觉传输有关）的基因序列中，发生了三个变异，而携带该变异的现代样本（0.4%的英国人）体内NaV1.7蛋白的形状发生了变化，这些人对痛觉也更加敏感。研究者称，这个人群的痛觉感知与比他们年长8岁的人相似。

已知NaV1.7蛋白能够调节痛觉信号向脊髓和大脑的传输，研究者将其比喻为收音机的“音量旋钮，能够调整神经纤维中痛觉信号的增益值” 。不过，NaV1.7只是痛觉感知复杂机制中的一环——让子孙后代变得弱不禁风的尼安德特人，我们还无法“痛其所痛”，也说不清这种痛觉敏感带来的实际区别。

著名的商业测序公司23andMe从千万客户的遗传数据中，也发现了尼安德特基因变体与诸多现代人类“迷惑行为” 的关联性——拥有尼安德特基因的现代人“更不怕高”“更喜欢囤东西”“更可能恐惧当众演讲”……

▲一些基因测序公司正在以“你体内的尼安德特基因比例”为产品的卖点（来源于网络）

这些关联是巧合，还是有某种进化上的意义？其实，发现基因和行为的关联性，并不代表科学家破解了这些基因发挥作用的具体机制，更不用说解释这些基因对5万年前的人类有什么更加“现实”的意义。

近几年，不断有 “古基因的新作用”被公布。例如，马克斯·普朗克研究所的团队经过分析认为，一些尼安德特基因可能与现代人的睡眠类型（更多“夜猫子”），以及感到孤独、倦怠的倾向有关。范德堡大学的研究团队也有类似发现，即尼安德特基因与抑郁和成瘾（如吸烟）的风险相关。

▲携带某些尼安德特基因的现代人更容易有晒伤、熬夜、抑郁、成瘾、孤独的情况（来源：sciencemag.org）

科学家猜测这些关联性，都和古人类对光照的适应有关——随着智人向高纬度地区迁徙，阳光强度和昼夜长短都会发生变化。然而，抑郁在现代社会算是痼疾，但对于生活在4万年前、目不识丁的原始人类，“抑郁”又是什么意义？

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大多古基因的影响甚微

随着科学家对尼安德特遗传特性的理解日渐增加，一些基因测序公司也开始给客户发送 “你继承了300条尼安德特基因，打败了80%的当代人” 之类的信息。

然而，影响某个现代人生理特征的，往往是一组基因“多管齐下”。 研究者也很难说清其中的单个基因具体起到什么作用。

（图片来源于网络）

2020年4月，《自然》发表了丹麦奥胡斯大学领导的一项遗传学研究，更是挑战了之前的许多与“尼安德特基因”相关的结论。与此前许多探索不同的是，本研究中科学家除了考虑古人类（如尼安德特人）基因对现代人类生理特征（比如身高）的影响之外，也综合考虑了现代人基因变体对这些特征的影响。

在上述研究涉及的271种特征中，只有5项被远古DNA显著影响（例如携带一个DNA变体的男性患前列腺癌的几率略有减少，而携带另两个DNA变体的男性或女性可能身高更低，凝血速度更快等），其他的200余项特征，更多地可被现代人基因的变体所解释。

如前所述，尼安德特基因影响现代人颅形和免疫功能已经有较可靠的证据支撑，该研究并未涉及。至于这些年科学家们找到的五花八门的其他“关联性”，新的研究认为大多并没有统计学上的显著性。例如，尼安德特DNA与现代人的雀斑、发色、瞳孔颜色、自身免疫疾病的关联，都不足以造成实际的显著改变。另一方面，身高和抑郁等复杂的特性，都涉及诸多基因的互动，尼安德特人留给我们的少量相关基因，宏观上的影响应该不大。