文/记者 赵天宇（实习）

香港流感的集中暴发让所有人再一次把目光聚集到了这种既陌生又熟悉的病毒上，也让聚光灯再一次照射在每年都要接种的流感疫苗前。

流感病毒并非什么新鲜事物，早在1000多年前就有患流感的相关记录，70多年前就被人发现了。同理，流感疫苗也不是什么高新技术，二战末期就已经上市投入使用，但直到今天，流感病毒却成了杀不死的“小强”，一种流感病毒消失以后，另一种流感病毒又出现，在循环往复的同时，也让生物医药科研人员和普通百姓疲惫不堪。

人类用牛痘接种术战胜了天花;用脊灰疫苗战胜了脊髓灰质炎;用百白破三联疫苗战胜了破伤风、百日咳和白喉;用乙肝疫苗控制了乙肝的传染……虽然抗击流感病毒道阻且长，接种疫苗依旧被认为是最有效的防止病毒传染的方法。

流感病毒和流感疫苗之间，是一场持续百年的“世纪大战”，虽然没有硝烟弥漫的火药味，却倾注了一代又一代生物医药人的心血与智慧。

▲美国著名医学家、病毒学家乔纳斯·爱德华·索尔克（图片来自网络）

前世：从病毒分离到DNA疫苗

第一次世界大战以后，从活疫苗到死疫苗，医学界对疫苗的研究不断加强，特别是1918年震惊医学界和世界历史的“西班牙大流感”事件之后，流感疫苗成为了医学家和生物学家重点研发的方向。

梳理流感疫苗的研发历史，我们不难发现这样一条循序渐进的清晰脉络：1933年，英国人史密斯和他的同事成功地从病人身上分离出A型流感病毒;1939年，美国人佛兰斯分离出B型流感病毒。同年，博内特发现流感病毒可以在鸡胚胎中生长繁殖，这极大地促进了病毒特性的研究以及灭活疫苗的发展;1943年，美国FDA核准第一支灭活流感疫苗的使用执照;1945年，流感疫苗正式上市，并且运用到第二次世界大战中，对降低士兵因病死亡率起到了很大的促进作用，这也是流感疫苗第一次真正作用于人类。

提到流感疫苗的研发，就不能不提起美国著名医学家、病毒学家乔纳斯·爱德华·索尔克，虽然他以发现和制造首例安全有效的“脊髓灰质炎疫苗”而知名，但实际上他也对流感疫苗的研发做出了巨大的贡献。

1942年，索尔克在一份国家研究委员会奖学金的支持下，来到密歇根大学进行流行病学研究，从事研究灭活流感病毒和开发安全有效的疫苗，并与小弗朗克斯共同开发出较为理想的商业可用流感疫苗，在美国军队中得到应用，对二战后防止流感暴发起到了极其重要的作用。

虽然流感疫苗成功研发，但不断变异的流感病毒却一次次提醒科学家这种病毒并非好对付的对手，特别是1957年和1968年的两次流感大暴发，也在一定程度上促进了流感疫苗的研发工作。

20世纪60年代，纯化技术与裂解方法在疫苗生产中得到广泛应用。1968年，美国首次批准了纯化裂解流感疫苗的使用，这在提升疫苗抗毒性的同时，也极大减轻了注射后的副作用。70年代以后，亚单位流感疫苗得到研发，并于1980年首次在英国被批准使用。近年来，分子生物学的广泛使用则促进了流感DNA疫苗和佐剂疫苗的飞速发展。

今生：流感为何无法被疫苗“打败”

人类通过接种疫苗预防疾病的历史已经有200多年，多种曾经严重威胁人类健康的感染性疾病，在预防接种普及后已经从大众的视野中消失。预防接种在防病抗病领域的良好表现，使它成为全球公认的预防疾病的最佳策略之一，但是，这样的判断放在流感疫苗上，却似乎并不适用。

从上世纪初的“西班牙流感”到世纪中叶的亚洲流感再到近几年肆虐的“禽流感”“甲型H1N1型流感”，尽管流感疫苗技术不断进步，但流感病毒似乎并未像天花、水痘那样被疫苗“牢牢锁死”，反而不断“推陈出新”。那么，为何流感这种传染病无法真正被疫苗“打败”呢?

中国疾控中心病毒研究所副研究员刘军告诉北京科技报记者，流感病毒之所以无法被现有疫苗清除，主观上是因为流感病毒不断变异，原有流感疫苗无法产生针对新的流感病毒的有效保护;客观上接种人群的覆盖水平都影响着流感疫苗的功效。

与普通的感冒病毒不同，流感病毒极易发生变异，根据流感病毒抗原性和基因特性的区别，流感病毒可以分为A、B、C和D四型，也叫甲、乙、丙和丁四型，特别是人类最难对付的甲型流感病毒，根据HA和NA抗原性的区别，又可以分为多个亚型，而不同亚型的流感病毒相遇以后，又会交换基因，变异出新的混种病毒，理论上竟然存在198个亚型!所谓“多生孩子好打架”也不过如此。

“今年的流感病毒和去年的流感病毒可能就不一样，能预防季节性H1N1和H3N2流感的疫苗，没法预防H5N1和H7N9等禽流感，因此从某种程度上来说，流感疫苗的研发还存在很大的发展空间。”刘军说，流感病毒存在抗原漂移和漂变,这极大地限制了现有疫苗的免疫保护效果。

那么，既然人类能够预测到流感病毒的变异，为何不抢在流感病毒出现之前研发出相应的疫苗呢?但实际上，以现在的科学技术水平，很难达到这样的要求，疫苗的生产包括培育、扩增、灭活、纯化、裂解、加工成品等若干步骤，再加上对流行预测趋势需要在流行前几个月才能做出，留给科学家和生物学家的时间“的确不多”。

而在接种层面的一些困扰，也让完全依靠疫苗预防流感显得不太现实。像老年人的免疫系统退化带来了疫苗免疫效果的降低，例如此次香港流感中患病的中老年人，特别是老年人占了大多数。但免疫水平较好的年轻人，也无法做到全面接种，“流感疫苗不是强制接种的，有人接种，也有人不接种，这些没接种疫苗的人依然会被病毒感染。”刘军说。

▲在我国，流感疫苗并非强制接种。实际上，占世界人口绝大多数的发展中国家仅使用了1/3的流感疫苗，这在一定程度上造成了流感病毒的传播

来日：通用型流感疫苗有望研制成功

2016年10月，美国疾病控制和预防中心(CDC)宣布，2015～2016年流感季节的疫苗接种减少疾病风险的有效性为59%，远大于2014～2015年18%的有效性。尽管今年的数据还没出来，但从香港流感的患病人数来看，恐怕这个数字又会出现下降。如此循环往复的数据波动，流感疫苗的未来，到底何时才能摆脱“过山车”式的有效率呢?

流感疫苗经过五十多年的发展，主要有裂解灭活全病毒疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和DNA疫苗。灭活疫苗，是目前市场上使用最广泛的流感疫苗。无论何种形式的疫苗，都面临着一个巨大挑战，即流感病毒的抗原变异性大，使得疫苗生产每年都需要更换病毒株。

对此，刘军表示，未来想要解决流感疫苗与病毒变异之间的矛盾，需要一种能够抵御多数常见流感病毒的“通用型流感疫苗”，这并非天方夜谭，而是已经进入实验阶段，达到了临床二期的水平，也许在不久的将来就将研制成功。

其实，早在几年前，科学家们就针对流感病毒的特性，开展了通用型流感疫苗的研发工作。研究人员发现，流感病毒表面的血凝素分子(HA)上，头部区(HA1)是高频突变的重灾区，同时具有很强的免疫原性，是流感病毒变异的关键，但颈部区(HA2)却在物质构成上比较稳定，不容易发生变异。因此，研发一种仅保留颈部区的疫苗，使此前隐藏于头部区下的颈部区能够更好地为免疫系统所识别，就可有效避免流感病毒突变频率过高导致的失效问题。

然而，科学家发现流感病毒中的HA蛋白在结构上环环相扣。头部区和颈部区之间的关系类似于唇亡齿寒，如果生生削去冠盖的话，剩下的茎秆会变得非常不稳定，甚至散架，从而丢失抗原性。但最近随着科学技术的不断进步，单独颈部区蛋白稳定性的问题已经得到解决，相关的通用型疫苗似乎渐行渐近。

▲鼻喷式流感疫苗，一种全新的减毒活疫苗，但有关机构研究后却认为，它的效果并不达标

此外，除HA和NA等表面蛋白，流感病毒编码的内部蛋白如M1和NP等相对更加保守，基于这些蛋白抗原研发的疫苗可能对于流感病毒通用疫苗的研发也具有重要意义，上面提到的处于临床II期试验的通用疫苗就是基于流感的内部蛋白。

而就传统疫苗而言，基于本身特性的一些新技术创新，也能很好地提高流感疫苗的免疫效果：例如采用DNA代替蛋白质作为接种原料，即种下病毒核酸的“种子”，让其在体内自由生长形成免疫原的DNA疫苗;再比如我国科学家研发的新型疫苗佐剂，在提高病毒疫苗免疫效果方面具有独特的作用，都可能成为下一代疫苗的突破口。

在“与病毒赛跑”的时间问题上，为了提高研发的效率，研究人员正在尝试使用一些办法提高疫苗的广谱性，即交叉反应的能力。包括寻找HA保守表位，引发T细胞免疫，佐剂辅助以及多种疫苗鸡尾酒疗法等等。

回顾人类与疾病特别是病毒性传染病的斗争历史，我们不难发现，无论是乙肝、天花还是水痘，每一个人类战胜的病毒，疫苗都发挥了巨大的作用。虽然我们无法准确预测流感病毒被消灭或被真正控制的那天，但我们可以肯定，现代科学特别是生物医学的进步，将一次又一次地加速推动人类文明向前发展的脚步。