编译 李薇濛

近年来，对于自闭症的研究逐步升温。人们希望了解这种神秘的疾病，它源于何处，能否治愈，都是有待解答的问题。越来越多的研究显示，自闭症是由遗传因素和环境触发因子在胎儿期间的共同作用导致的。

寻找自闭症易感基因的竞赛

传统观点认为，遗传性疾病可以找到几种明确的致病基因，但自闭症的致病原理却并非如此简单。20世纪末，科学家开始了寻找自闭症易感基因的竞赛。研究人员收集了上千例自闭症病例，利用基因组测序方法全面寻找了自闭症的可能致病基因，发现了100余个相关基因突变。

线粒体在代谢中发挥着重要的作用，线粒体功能失常是引起自闭症的重要原因之一。为了明确其中的生物学基础，美国康奈尔大学顾正龙研究团队对903名自闭症患儿及其健康亲属进行了线粒体DNA测序分析。研究发现，自闭症患儿的细胞中存在独特的异质性突变模式，即一个细胞中既存在正常的线粒体DNA序列，也存在突变的线粒体DNA序列。潜在的有害突变可能改变蛋白产物，而这些突变在患儿DNA内的携带量是其健康亲属的2倍以上。这些突变可以由母亲遗传，也可能在发育过程中自发产生。研究人员表示，线粒体DNA突变可能与患儿的低智商、不良社交行为、神经及发育问题有关。

微RNA(即小分子核糖核酸)对于自闭症的症状表达也具有重要作用。美国加州大学洛杉矶分校的科学家发现，自闭症患者的脑组织在一些微RNA的表达水平上存在独特变化。这些微RNA能够影响几百个不同基因的表达，其中很大一部分是已经发现的自闭症风险基因。

突触的异常

在对自闭症的遗传分析中，研究人员发现，许多突触蛋白的基因发生了突变。突触是大脑的基本组成单元，是神经细胞之间进行通讯的基本单位。自闭症患者具有的一大类基因突变都发生在突触粘联蛋白(负责把突触连接起来的一种蛋白)之中。2007年，研究人员将在自闭症患者中找到的一个基因突变 neuoroligin3 R451C移植到小鼠基因中，并将小鼠的同源基因neuroligin3也在同样位点做了基因突变，这只携带有与人类自闭症相同突变的小鼠居然表现出与人类自闭症患者非常相似的表型。研究显示，在小鼠的大脑中，抑制性突触比正常小鼠更多，功能更强。

另一类基因突变——拷贝数变异(指DNA片段的缺失、插入、重复和复杂多位点的变异)也会导致对神经系统的破坏。2009年，研究人员发现，一些严重自闭症患者的甲基化DNA结合蛋白MeCP2(具有调控基因表达的功能)的编码基因出现了拷贝数的倍增，而MeCP2蛋白质对神经元的突触功能又有着重要影响。在小鼠实验中，携带人类MeCP2基因的小鼠竟然也出现了焦虑水平上升和社会交往行为缺陷等类自闭症表型。这些证据表明，基因表达的表观遗传学调控与神经系统的发育与功能密切相关。

免疫系统也与社会互动障碍有关?

长久以来，人们一直认为大脑和免疫系统彼此隔绝，但研究证实，它们之间其实存在密切的相互作用，而且人类的一些行为特征或许就是由人体对病原体的免疫反应进化得来的。

干扰素γ是一种免疫分子，是免疫系统为了应对细菌、病毒或寄生虫感染而产生的。果蝇、斑马鱼和小鼠等生物在进行社会互动时会激活干扰素γ反应。利用基因修饰法阻断小鼠体内的这种分子，会使得它们大脑中的某些区域过度活跃，从而使它们在社会行为中的活跃度降低。在这个案例中，干扰素γ在维持正常的社交功能中发挥着非常重要的作用。

美国麻省大学医学院的另一项研究显示，准妈妈如果在怀孕期间遭受严重感染，后代就更容易患上自闭症。在重度炎症发生过程中，母亲机体中的免疫细胞会激活，产生一种免疫效应分子(IL-17)，从而干扰胎儿大脑发育。在小鼠试验中，当炎症建立后，研究人员利用阻断IL-17分子的抗体来治疗母体，就可以改善后代出现的某些行为症状。

更理想的自闭症动物模型

灵长类是与人类亲缘关系最近的动物，其大脑结构更接近人类，对于自闭症的模拟效果要优于啮齿类。2014年，中国科学家陆续报道了一系列利用非人灵长类制作疾病动物模型的工作，包括瑞特综合征与帕金森症等。2016年1月，中国科学家首次将自闭症相关的MeCP2基因成功转入猴子基因组，并在携带MeCP2基因的猴子上观察到了数种与人类自闭症病人非常相似的表现，因此得到了自闭症的非人灵长类模型。有了这些携带人类疾病基因的灵长类模型，就有可能在更接近人类的动物系统中研究这些基因突变怎样改变灵长类动物大脑，进而获得更接近人类的药物筛选系统。■(本文部分资料整理自知识分子微信公众号、生物谷相关报道)