“我们一般只做前端的研究工作，当数据有突破的时候将接力棒递交给下一组研究人员 ，直到为人类所用，像一个流水线，我们的研究准确性非常重要。”

文/记者 刘汝佳 编辑 陈永杰

● 专家名片

高宁，博士后，北京大学生命科学学院教授，博士生导师。运用冷冻电镜三维重构技术和生物化学及分子生物学手段进行生物大分子复合物的结构与功能研究。2016年获茅以升北京青年科技奖。

10月4日傍晚，正在和家人团聚的高宁，得知导师约阿希姆·弗兰克(Joachim Frank)和另外两位科学家凭借冷冻电子显微技术共同获得了今年的诺贝尔化学奖!他还收到不少半开玩笑式的新祝福：“恭喜晋升为诺奖得主弟子!”

2001年，正在纽约州立大学奥尔巴尼分校留学的高宁选择弗兰克当导师，直到2008年完成博士后训练。随后高宁回到中国高校工作，亲自见证了冷冻电镜研究在中国的萌芽、成长与兴盛。

师从诺奖获得者，与冷冻电镜结缘

北京大学生命科学学院教授高宁目前主要从事结构生物学的研究，在《自然》等世界级刊物上发表十余篇重磅论文，首次揭示多种复杂蛋白质大分子及核糖体组装因子的三维结构和机制，于2016年获得茅以升北京青年科技奖。

早前，高宁在北京大学完成本科课程之后，于2001年前往美国纽约州立大学阿尔巴尼分校深造，遇见了改变自己职业生涯的导师 —— 美国科学院院士约阿基姆·弗兰克教授，他是冷冻电镜技术的创始人之一，也是2017年诺贝尔化学奖得主。

在分子生物学领域，大家最关注蛋白、核酸等生物大分子通过何种方式组合并互相作用、进而影响或实现各种细胞功能。只有了解了这些大分子的三维结构，才能知道其功能的结构基础，从而从细胞和组织水平来分析宏观生物学现象。“正因为如此，我通过多年的学习以及名师的指导，选定了结构生物学作为自己的研究方向，是他将我带到了最前沿的结构生物学领域。”高宁说。

高宁出国留学的时候，冷冻电镜还是冷门的科研领域，而今已成为结构生物学中最为重要的技术之一。其实结构生物学的三大技术包括X射线晶体衍射、冷冻电镜以及核磁共振，但长期以来，冷冻电镜曾经是最小众的领域，当时远远没有现在这么引人注目。2013年之前，全球从事这个研究的实验室还不超过100个。但是在2013年，电子直接探测相机等新型成像设备大大提升了冷冻电镜照片的质量，科学家可以得到某些蛋白质的原子分辨率冷冻电镜结构，这无疑带来了一场结构生物学的革命。2017年，三位科学家因为冷冻电镜技术获得诺贝尔化学奖。

借助锐利武器，寻找医学进步密码

高宁最大的执着在渴望借助“比鹰眼更锐利万亿倍”的冷冻电镜，从蛋白质结构与核糖体组装的高清成像中窥探生命的奥妙。

很多人可能觉得“结构生物学”这个概念比较艰涩和抽象，但高宁认为，研究蛋白质结构、翻译蛋白质与核糖体组装等，为所有的后续研究都做了很重要的铺垫，它像一个通往研究目标的重要“密码”，拿着它才有可能使医学发展发生质变。

核糖体是所有生物进行蛋白质合成的细胞内工厂，是具有复杂结构的蛋白核酸分子机器。除了在基础生命科学中的重大意义，蛋白质合成还是药物开发的重要靶点过程。

在临床中，天然抗生素中有超过50%直接作用于病原菌核糖体发挥其抗菌作用。例如，在已知的抗生素中，有超过一半的天然抗生素直接作用于病原体的核糖体，通过抑制蛋白质翻译中的不同过程而发挥其抗菌作用。近二十年来，抗生素的滥用及由此诱发的具有多种抗生素抗性的超级细菌的出现是目前临床治疗中一个急需解决的问题。一方面，各国卫生医疗管理机构出台各种管理制度，规范抗生素的科学合理使用;另一方面，各大制药公司和研究所也投入大量人力和物力致力于新型抗生素的开发。目前对传统抗生素类药物进行修饰和改进的空间已经不多，研究人员纷纷将注意力转向了新型抗生素药物的靶点寻找，核糖体相关的结构生物学研究也因此具有很大的应用价值。

此外，核糖体的功能紊乱也与很多人类重大疾病直接相关，如癌症、病毒增殖、寄生虫感染，以及一些罕见的遗传病等。因此，核糖体相关的结构和机制研究一直是生命科学中的一个重点及热点方向。通过影响核糖体的翻译过程，还可以成为治疗基因疾病的手段。

例如，杜氏肌肉萎缩症是一种X染色体连锁的严重遗传疾病，在男孩中发生率为1:3500。该疾病由dystrophin基因的突变引起，其中5%-13%的突变属于无义突变，导致dystrophin蛋白翻译的过早终止。目前正在开发的一种药物PTC124能抑制核糖体对过早终止密码子的识别，从而使核糖体翻译出完整的蛋白。由于这类药物通过影响核糖体的翻译机制而不是靶向某个特定蛋白发挥作用，它对其他由于基因无义突变引起的疾病都有潜在的功效。

高宁所在实验室的重要长期目标就是寻找这些科学问题的“密码”。例如，以酿酒酵母为模式系统，他的实验室在国际上首次获得了定位于细胞核内的真核核糖体组装前体的原子分辨率结构，阐释了多种功能各异的核糖体组装因子的可能分子功能。

“我们一般只做前端的研究工作，当数据有突破的时候将接力棒递交给下一组研究人员 ，直到为人类所用，像一个流水线，我们的研究准确性非常重要。”他的工作可能不被多数人知晓甚至理解，但在幕后对推进医学进步做出了不可或缺的贡献。

被施一公“约见”，加入国内研究

可以师从冷冻电镜的创始人对于很多人来说对其研究生涯都是有优势的，尤其是在2008年，留美的研究人员还并未认可国内的科研环境，少有人回国发展，而高宁却毅然决然地“卷着铺盖”回到了自己的国家，迎接他的也不是高薪的生物医药公司，而是回到了清华大学生命科学学院继续从事研究工作。

高宁说，他回到国内的契机还是起源于一次被施一公的“约见”。

科研人员的“一拍即合”总是比想象的简单。当时，施一公正在部署国内最顶级的冷冻电镜实验室的建立，听说高宁在这个领域的专业深造便与他在美国约谈，邀请他回国与团队一起共同发展属于中国的冷冻电镜技术。高宁回忆，约谈的内容简单明了，他说完他的意图以后，他基本就同意了，虽然当时还不“流行”科研人员海归，但很快他就回国了，成了施一公第一批带回国的团队。

在生命科学领域，研究蛋白质结构有三种主要方法：X射线晶体衍射、核磁共振以及单颗粒冷冻电子显微镜(冷冻电镜)。而早在冷冻电镜技术还远未成熟的2007年，清华大学就在上述三种方法中选择了重点发展冷冻电镜技术。在清华，不仅开启了这个研究行业，这个起初十分小众的科研实验室，在这些留学归来的学者手中，也一步步成为了诞生了世界级顶尖成果的实验室。

2017年4月，高宁博士重新回到母校，协助北大建设冷冻电镜学科方向的实验平台，高宁说，这种“人才流动”最终的目的是给这个行业带来更广阔的发展空间。■