文/ 黎润红

　　作为青蒿素研发成果的代表性人物，屠呦呦获得国际科学界的赞誉，这是对中国科学家对人类健康做出贡献的认可。

　　6月4日，美国沃伦·阿尔珀特奖基金会官网宣布，2015年度沃伦·阿尔珀特奖授予中国中医科学院研究员屠呦呦，以表彰其在抗疟领域的突出贡献。共同获奖的还有在纽约大学朗格尼医学中心的露丝·纳森兹韦格教授和维克多·纳森兹韦格教授。屠呦呦成为第一位获得此奖的中国科学家。

　　屠呦呦名字是和“青蒿素”紧紧联系在一起的，她是抗疟有效单体青蒿素的重要发现者。而此次获奖，是继屠呦呦2011年获得美国拉斯克临床医学奖后另一重要国际大奖，它让人再次审视青蒿素的发明历程，及其对于中国中医药领域的特殊意义。

　　青蒿素研究成果挽救数百万人生命

　　沃伦·阿尔珀特奖是由沃伦·阿尔珀特基金会与哈佛大学医学院联合授予的，由已故的慈善家沃伦·阿尔珀特先生于1987年设立，以推动人类在生物医学方面的研究。至今，已有51位科学家获此殊荣，其中有7位获得诺贝尔奖。

　　沃伦·阿尔珀特基金会网站指出，屠呦呦在疟疾研究的前沿工作了近50年，她的成果挽救了数百万人的生命。纳森兹韦格夫妇(露丝和维克多)则是研究抗疟疫苗的先驱。他们的关键发现是给小鼠注射经过射线处理的疟原虫可诱发其免疫反应，产生了针对疟原虫的活性抗体。更为重要的是，他们的研究发现了疟原虫表面的抗原蛋白CSP。动物研究显示了该蛋白的亚基能够再诱导免疫应答，防止感染分子和肝脏细胞结合，从而保护机体。他们在技术上也有领先的突破，基于该原理的抗疟疫苗目前已由葛兰素史克生产，并有望在今年下半年获批上市。

　　青蒿素的研发历史

　　疟疾是全球关注的重要公共卫生问题之一，广泛流行于世界各地，据世界卫生组织统计，目前仍有92个国家和地区处于高度和中度流行，每年发病人数为1.5亿，死于疟疾者超过200万人。

　　而屠呦呦获得2011年度的拉斯克临床医学研究奖，同样是表彰她“发现了青蒿素——一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。

　　此次获奖，青蒿素的相关研究获得了极高的评价。哈佛医学院院长杰弗里·弗莱尔(Jeffrey S. Flier)说：“非常感谢这些能将实验成果转化为临床治疗的研究人员，我深受启发。他们的贡献使医学研究成为治病救人有效的助推器，而非无用的试验场。”

　　屠呦呦最先筛选出青蒿提取物对鼠疟有效

　　中国之所以启动青蒿素的研究，是特殊年代的特殊需求。20世纪60年代初，美越战争期间，疟疾肆意横行，严重影响到战争形势。然而，当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件，他们只能转而求助于中国。为了研究出抗疟特效药，1967年，中国政府启动了“523项目”，意在集中全国科技力量联合研发抗疟新药。

　　由于众所周知的原因，当时的中国众多老科学家、研究人员已经被“斗倒”。 1969年1月，中医研究院中药研究所(简称“中药所”)的屠呦呦被任命为该研究所参与这项任务的小组组长，时年39岁。

　　开始，屠呦呦从一些疟疾单秘验方集中筛选了一些药物，主要集中于胡椒，因效果不够好而放弃。1970年初，屠呦呦因另有任务研究工作中断，其组员余亚纲与军事医学科学院派来协助中药所工作的顾国明一起查阅整理文献，以上海中医文献研究馆汇编的《疟疾专辑》为蓝本并筛选出重点药物乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等，用水煎或乙醇提取，由军事医学科学院的焦岫卿做鼠疟筛选。

　　据顾国明回忆，青蒿出现过60%～80%的抑制率，而根据焦岫卿的回忆，青蒿素当时对鼠疟的抑制率达90%以上。1970年后期，顾国明调回原单位，余亚纲因其他任务调离523小组，于是中药所的“523任务”处于停滞状态。

　　屠呦呦率先提出青蒿素提取的关键方法

　　1971年6月，全国“523领导小组”由原来的国家科委、中国人民解放军总后勤部、国防科工委、卫生部、化工部、中国科学院6个部门改为由卫生部、总后卫生部、化工部和中国科学院三部一院领导。

　　在卫生部领导的敦促下，中药所重新组织力量进行筛选。屠呦呦仍担任组长，并与钟裕蓉等其他组员继续提取了120余种中药，郎林福和刘菊福做动物筛选，未获满意结果。

　　屠呦呦提出复筛曾经显示效价较高的中药青蒿，后改用沸点比乙醇低的乙醚提取青蒿，最终在1971年10月4日得到对鼠疟具有100%抑制率的青蒿中性提取物。

　　抗疟药物青蒿素的高效人工合成，使青蒿素可以实现大规模工业化生产。 图为科研人员在实验室使用常规化学方法人工合成青蒿素。

　　1972年3月8日，屠呦呦作为中药所的代表，在全国“523办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果，引起了全体与会者的关注。

　　1972年8月，屠呦呦带队在海南岛观察乙醚中性提取物的临床疗效。组里的其他成员倪慕云、钟裕蓉以及助手崔淑莲在所里进行有效单体的分离，11月8日，分离得到三种结晶，即青蒿素Ⅱ。但很可惜的是，中药所用青蒿素Ⅱ赴海南开展的临床试用效果很不理想。1973年下半年到1974年期间，中药所的青蒿素提取工作一直进展不顺，也未能再提取出青蒿素开展进一步的临床验证。

　　但与此同时，参加过南京会议的山东省中医药研究所魏振兴等人借鉴经验，应用乙醚及酒精，于1973年11提取出7种结晶，其中第5号结晶因抗疟有效命名为“黄花蒿素”。而在1973年4月，云南省药物研究所的罗泽渊也分离得到抗疟有效单体，并暂时命名为“苦蒿结晶Ⅲ”，后改称为“黄蒿素”。此后，云南省药物研究所提供的黄蒿素在临床验证中显示对恶性疟有极佳的疗效。

　　可以说，在数十个单位数百余位研究人员和管理人员的共同努力下，青蒿素在较短的时间内开发成为一个与以往抗疟药化学结构完全不同的抗疟新药，后来又在多个单位的研究人员共同努力下开发成功青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素及其复方等大量有效的一线抗疟药，在全球范围内挽救了数百万疟疾患者的生命，这是我国科研团队在当年科研设施落后、资金匮乏的条件下创造出的对世界医学的一项重大贡献。

　　发现青蒿素的主要贡献者应为屠呦呦

　　需要指出的是，沃伦·阿尔珀特奖基金会网站在介绍中也有与事实不符之处。文中称屠呦呦是“523项目”的领导，实际上，该项目由中国政府主持，中国中医研究院是其中的37家参与单位之一，屠呦呦是其下属中药研究所任命的参与该项工作的小组组长，最初的小组成员只有2～3人。

　　正因为青蒿素的发现是集体作战，是全国数家单位共同努力开发出了青蒿素及其衍生物，因此，到底谁是发现青蒿素的主要贡献者也存在一些争议。有些人，在提出提取方法及纯化后，屠呦呦并没有发表文章，而且提取的结晶临床试验结果也很差。据此，云南与山东两个小组认为，是他们首先提纯出抗疟有效单体，而他们获得青蒿素的方法也是独立想出来的。

　　对此，著名学术期刊《细胞》曾发表过一篇名为《青蒿素：源自中草药园的发现》的调查文章，详细梳理了“523项目”的过程和细节。该文认为，该项目组织了来自60多个研究机构和单位的500多名研究人员参与，但由于“523项目”具有军事机密的性质，项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期，发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被523项目以外的人所知，但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由的交流。

　　该调查研究证实，1969年1月后，屠呦呦被作为北京中药研究所523课题组的组长，领导了对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表523项目首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果。

　　北京大学生命科学院教授饶毅长期研究青蒿素的历史，曾撰文详细推介屠呦呦及该项工作。饶毅认为，屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键，此外，具体分离纯化青蒿素的钟裕容，也是屠呦呦研究小组的成员，而其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，因此，青蒿素的发现应主要归功于屠呦呦。

　　85年高龄的屠呦呦早已淡出公众的视野，北京科技报联系了其原供职单位中国中医科学院中药所，中药所询问并转达了屠呦呦的意见，“ 屠老师对公众的关注表示感谢”，但如今她年事已高，已经不再接受媒体的采访要求。

　　毫无疑问，青蒿素的发现及功劳争议，是中国特殊的科研条件和体制下出现的案例。作为青蒿素研发成果的代表性人物，屠呦呦获得国际科学界的赞誉，这是对中国科学家对人类健康做出贡献的认可。不过，我们也不能忘记那些为青蒿素研发做出了贡献的其他科学研究者。