揭示病毒感染因子结构 阻击艾滋 胜算几何？
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发布日期：2014-07-29 13:30:06
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1月9日，权威期刊《自然》发表了哈尔滨工业大学生命学院黄志伟教授研究组的一篇题为《艾滋病病毒Vif“劫持"人CBF-β和CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制》的研究论文。该项研究第一次揭示了艾滋病病毒中最重要的一个感染因子的结构，破解了这一领域30余年的谜团，为将来设计全新的靶向药物迈出了重要的一步。人类抗击艾滋病可谓屡败屡战，胜利到底还有多远？
像幽灵一样的艾滋病病毒
如今，很多人都已经“谈艾色变”，但相对于癌症、流感数千年的历史，艾滋
病在人类进程中是如此“年轻”，以至于它的肆虐全球就像一场狂风暴雨一样。
上世纪50年代非洲人就已经感染了艾滋病。直到1983年，才由法国巴斯德研究所的西诺西教授和蒙塔尼亚教授首次“捕捉”了导致艾滋病的病毒（HIV）。这是一种与逆转录酶相似的病毒，经证实为一种新发现的病毒。两位教授也因为这项发现获得2008年诺贝尔生理学或医学奖。
实际上，艾滋病病毒并不是一种，而是相似的一类在形态、核酸序列、蛋白结构及细胞嗜性等均相同的病毒，人类已经发现了艾滋病病毒的多种分型。它们的共同特性是能够调控T淋巴细胞的细胞融合，而T淋巴细胞是人类免疫防御所必需的，感染艾滋病病毒能够导致人体免疫系统遭到破坏。因此，1986年6月，国际微生物协会及病毒分类学会将其统一称为人类免疫缺陷病毒（HIV）。
清华大学医学院艾滋病综合研究中心张林琦教授告诉记者，跟流感病毒相比，虽然流感病毒也经常变异，但是人能够对它产生有效的抗体。H7N9虽然来势凶猛，但仍有很多人能够把流感清除出去，至少有40%——60%的病人能够恢复抵抗力。但是艾滋病病毒感染后，人体产生的抗体，大部分是针对病毒的“烟雾弹”产生的抗体，对真正的病毒没有什么杀伤效果，因此没有一个艾滋病病人是可以自己恢复的。
抗艾滋病病毒药物已经做到极致
从艾滋病病毒被发现的那天起，人类就开始了抗击艾滋病的征程。1987年，第一个用于艾滋病治病的药物——逆转录抵制剂在美国被核准，这类抗逆转录病毒类药物是通过抑制艾滋病病毒在体内的复制而起作用的。1994年，类蛋白酶抑制剂问世，它的作用是使病毒不能正常装配，从来达到抑制目的。
在最初的十多年里，各国投入重金，研制出了近百种抗病毒药物。但是，单一的药物很容易产生抗药性。1995年，美籍华裔科学家何大一教授提出了三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病，由于药物的配置方法和调鸡尾酒很象，因此称为“鸡尾酒疗法”，这种方式治疗几星期后，病人的血液中甚至可以检测不出艾滋病病毒，因此成了临床治疗的首选。
张林琦表示，目前光美国FDA就批准了30多种抗艾药物，而且这些药物也并不是很贵，抗病毒药物可以说已经做到了极致——只要按时服药，就能够把病毒的复制水平降到极低。但是它仍然根治不了艾滋病，是因为病毒还会潜藏在人体细胞里出不来，如果能有一种方法或药物把潜藏的病毒“动员出来”，再加上有效的抗病毒药物，将来把病毒清除出去，达到功能性治愈还是有可能的。
对于哈尔滨工业大学黄志伟教授破解了艾滋病病毒中的重要感染因子Vif的结构，张林琦认为，这一发现对于了解病毒和体内蛋白的相互作用，在机理上会有重要的窗口和指导作用。
打个比方，艾滋病毒进入人体细胞，而细胞环境对于病毒是很不利的，就像小偷去抢银行，需要“过五关斩六将”，小偷进去后首先要把保安先干掉，Vif就是这项重要的功能，而过了保安还要面对保险箱、钱盒，但病毒每步都有它的绝招。现在，黄志伟教授的研究已经看到了“小偷”是如何通过“保安”这一道防守屏障的。但将来能不能做成药物还有很多工作要做。
黄志伟表示，人们可以根据这项研究来设计新的靶向药物，但还要看具体如何设计药物，以及验证药物的毒副作用。
疫苗研制，未经人群应用就难言成功
与抗病毒药物研制一样，艾滋病疫苗的研发也有30多年历史了。由于抗病毒药物很难将病毒彻底清除出去，所以通过预防免疫的方法阻止艾滋病成为更为理想的方式。
2007年，一项被科学界广泛寄予厚望的艾滋病候选疫苗——复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗Ⅱb期临床试验宣告失败。该疫苗不像传统疫苗那样激活针对HIV的抗体，而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应，并且此前在猴子身上显示出良好的免疫效果，但在人体上失败了。这让也科学家们意识到，不管前面的研究做到哪步，只要没有在艾滋感染者、高危人物身上来验证疫苗的疗效和安全性，就不能说是成功了。
张林琦说，艾滋病疫苗的主要难点在于不清楚它能诱导出什么样的免疫反应才能够真正消灭病毒。在很多时候，我们被病毒“忽悠”了，产生的免疫反应没有产生关键性的、制胜的作用，“产生的免疫反应就像100颗子弹，其中只有一两发打中病毒的“心脏”，其它子弹都浪费了，所以只能杀伤有限的病毒。现在国际领先的研发，目标就是把这些“子弹”集中起来，把心脏变大，目标更清楚，火力更集中，这样就会更有效。” 张林琦告诉记者，如今已经发现了病毒组成中最薄弱的环节，也发现了人体中可以产生抵抗薄弱环节的免疫反应，只是比例非常低，需要增强它的反应，这也是近一两年最重要的科学进展。
目前，全世界的诸多研究机构都在对不同的疫苗策略进行研究，比如哪些疫苗在如何配伍，如何相互加强，中国在此领域也处于和国外同步的水平。不过，采用最新疫苗策略的实验都还只是在小动物身上，做猴子实验的几乎没有。
张林琦认为，短短几十年中，人类用复合性治疗的方法治疗艾滋病，已经能够让感染者的症状得到控制，就像慢性病一样，相比较癌症来说，这已经是非常巨大的成绩。虽然离最终攻克艾滋病的目标还是有一定距离，但科学家已经知道不足在哪，路径在哪，因此业内都持谨慎乐观的态度。
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