解剖癌症

来源:    发布日期:2017-09-22 20:51:16   阅读量:0

2017年3月,国家癌症中心发布了中国最新癌症数据,汇总了全国347家癌症登记点的数据。结果发现:全国每天约1万人确诊癌症;中国城市居民从0-85岁,累计发生患癌的风险为36%,这意味着每个人一生的癌症发生率都在三成以上。癌症正越来越多地侵入人们的生活,但我们并非束手无策,抗癌药物的发展让我们在黑暗中看到了曙光。

近日,发表在《英国癌症杂志》(British Journal of Cancer)上的一项研究中,根据英国癌症研究(Cancer Research)数据最新的预测显示,英国每两人中将会有一人在人生的某个阶段患癌症。

这听起来恐怖吗?再看看中国:2017年3月,国家癌症中心发布了中国最新癌症数据,汇总了全国347家癌症登记点的数据。结果显示,全国每天约1万人确诊癌症;中国城市居民从0-85岁,累计发生患癌的风险为36%,这意味着每个人一生的癌症发生率都在三成以上。

癌症正越来越多地侵入人们的生活。由于种种原因,人们对于癌症的起因、防治存在不少成见和误解,影响了对癌症的发现、诊断、治疗。

癌症和肿瘤

“癌症”和“肿瘤”这两个词经常通用,一般情况下也确实没太大问题。一定要纠结的话,这两个词还是有一些区别的。肿瘤的关键词是“固体”,癌症的属性是“恶性”,所以恶性固体肿瘤就是癌症,血液癌症不是肿瘤,而良性肿瘤不是癌症。

导致癌症最重要的因素是什么?基因?污染?饮食?抽烟?都不是,和癌症发生率最相关的因素是年龄!

2013年中国第一次发表了《肿瘤年报》,根据数据显示:第一,无论男女,癌症发病率从40岁以后就是指数增长;第二,老年男性比女性得癌症概率高,主要是前列腺癌。绝大多数我们熟悉的癌症,肺癌、肝癌、胃癌、直肠癌等等都是老年病。

随着人类平均寿命的增加,患癌症的概率越来越高是不可避免的。那么癌症与其它因素还有关系么?肯定有。

癌症发生的原因是基因突变。我们体内大概有两万多个基因,真正和癌症有直接关系的大概一百多个,这些癌症基因中突变一个或者几个,癌症发生的概率就非常高。基因突变发生在细胞分裂的时候,每一次细胞分裂时都可能会产生突变,但是多数突变都不在关键基因上,因此癌症发生仍然是小概率事件。

而每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这主要受到遗传的影响,有些人天生就携带一些基因突变,这些突变虽然不能直接导致癌症,但是会让细胞每次分裂产生突变数目大大增加。好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉 (Angelina Jolie)在《纽约时报》撰文,说为了防止得乳腺癌而预防性切除双乳。该新闻轰动全球。她作此决定的原因就是她家族和她本人都携带BRAC1基因突变,她的细胞分裂产生的突变比正常高百倍,因此她家族多名女性,包括她的母亲都很早就患乳腺癌,她个人被估计有87%的可能性患乳腺癌,50%可能性患卵巢癌。

▲癌症是由于基因 突变造成的,而每 一个癌症里的突变 基因数目不止一个, 千差万别

癌症是如何致命的

大家谈癌色变,主要的原因是其高死亡率。但是说起来癌症到底是怎么让病人死亡的,可能很多人都说不上来了。为什么有人长了很大的肿瘤,做完手术就没事,但是有些人的肿瘤还没有看到,病人就去世了呢?

首先要说,癌症的严重性和肿瘤的大小没有相关性,2012年有个著名的越南人Nguyen Duy Hai,4岁开始就长肿瘤,等到30岁的时候右腿肿瘤已达到惊人的90千克!在这26年中,他慢慢失去行动能力,但奇怪的是,他居然没有太多别的症状,在做完手术后,看起来也比较正常。这种肿瘤看起来很恐怖,但如果位置不在关键内脏,实际上对生命的危害相对较小。这种巨大的肿瘤几乎肯定是良性肿瘤,因为如果是恶性,是没有机会长这么大的。

良性肿瘤和恶性肿瘤的区别在哪?在于肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移,属于“钉子户”,所以只要手术切除肿瘤本身,基本就算治好了。而恶性肿瘤不论大小,都已经发生了转移,有可能在血液系统里,可能在淋巴系统里,也可能已经到了身体的其他器官。很多癌症(比如乳腺癌)转移一般首先到达淋巴结,然后才顺着淋巴系统到达其他系统,所以临床上对肿瘤病人常常进行淋巴结穿刺检查,如果淋巴结里面没有肿瘤细胞,病人风险较小,一般化疗和放疗以后就能控制住疾病。

那癌症到底是怎么致命的呢?首先得说这个问题没有确定答案,每个病人个体情况都不同,最终造成死亡的原因也不同。但是大致说起来,往往和器官衰竭有关,或是某一器官衰竭,或是系统性衰竭。肿瘤,不论是否恶性,是否转移,过度生长都可能会压迫关键器官。比如脑瘤往往压迫重要神经导致死亡;肺癌生长填充肺部空间,导致肺部氧气交换能力大大降低,最后功能衰竭而死;白血病导致正常血细胞枯竭造成系统性缺氧缺营养等等。

癌症转移以后,危险性大大增加,一个原因是一个肿瘤转移就成了无数个肿瘤,危害自然更大;另一个原因是转移到的往往是很重要的部位,比较严重的是脑转移、肺转移、骨转移和肝转移。

这几个部位还有一个共同特点:由于器官的重要性,手术往往很保守,很难完全去除肿瘤。所以乳腺癌发现得早一般较容易处理,手术摘除乳房就好了,病人可以正常存活几十年,但是如果乳腺癌转移到了肺部或者脑部,就很难治疗了,因为你不能把肺或者大脑全部摘除。所以无论是自己还是父母亲人,一定要每年去医院定期体检,早发现几个月,也许就能多活几十年。

癌症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的,而是一个系统衰竭。有很多癌症,由于现在还不清楚的原因,会导致病人体重迅速下降,肌肉和脂肪都迅速丢失,这个叫“恶病质”(Cachexia)。这个过程现在无药可治,是不可逆的,无论病人吃多少东西,输多少蛋白质都没用。由于肌肉和脂肪对整个机体的能量供应及内分泌调节至关重要,病人很快会出现系统衰竭。

例如全民偶像乔布斯,靠金钱支撑,在诊断出胰腺癌后活了8年,可谓是不小的奇迹。但是大家仔细看他得病前后照片对比,能清楚发现他身上的肌肉和脂肪几乎消失殆尽。最后亦是由于呼吸衰竭而去世。

癌症为什么难治

在笔者长大的过程中,“癌症”和“艾滋病”是最恐怖的疾病名词。但如果要笔者回答癌症和艾滋病哪个会先被攻克?答案肯定是艾滋病。

癌症为什么这么难治?有三个主要原因。第一是癌症属于“内源性疾病”: 癌细胞是病人身体的一部分。对待“外源性疾病”,比如细菌感染,我们有抗生素应对。它只对细菌有毒性,而对人体细胞没有作用,因此抗生素可以用到很高浓度,消灭所有细菌,而病人全身而退。

治疗癌症就没那么简单了,癌细胞虽然是变坏了的人体细胞,但仍然是人体细胞。所以要消灭它们,几乎是杀敌一千,自损八百,这就是大家常听到的 “副作用”。传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞,对癌细胞当然很有用,但是可惜,我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的,比如头皮下的毛囊细胞。毛囊细胞对头发生长至关重要,化疗药物杀死癌细胞的同时,也杀死了毛囊细胞,这是为啥化疗的病人头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也会被杀死,因此化疗病人的免疫系统会非常弱,极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死,于是导致病人严重拉肚子,没有食欲,等等。

这样严重的副作用,让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡,甚至 “妥协”。化疗的药物浓度都必须严格控制,而且不能一直使用,必须按疗程执行。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用,癌症可能已经被攻克了。而艾滋病尽管同样可怕,但毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。

第二个难以治疗的原因是癌症不是单一疾病,而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全一样的两片树叶,同样也没有两个完全一样的癌症。

比如肺癌,这是我国癌症中新任第一杀手,30年来发病率增加465%。肺癌简单按照病理学分类,分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢?不是的。我们知道,癌症是由于基因突变造成的,而每一个癌症里的突变基因数目不止一个,千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明,肺癌病人平均每人突变数目接近5千个!这么多的变量随机组合,导致每个病人的癌症都有点不同。

我国现在每年有近60万肺癌病人,其实更像60万种不同的疾病。当然,这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面,只有几个突变是关键的,抓住了这几个关键基因,我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何,制药公司新开发的药,即使是灵丹妙药,也不可能治好所有的肺癌病人。

比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib被FDA批准,它对1%左右的肺癌有很好的效果。因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因,而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。

因为癌症的多样性,药厂几乎注定每次只能针对很小部分病人研发药物,加上新药开发所需要的巨大时间金钱投入,导致进展缓慢,要攻克所有的癌症,即使不是遥遥无期,也是任重道远。

第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的,也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌,在抗生素出现之前,金黄色葡萄球菌感染是致命的。但是青霉素出现以后,金黄色葡萄球菌对我们已基本没有威胁。

但是生物的进化无比神奇,由于我们滥用青霉素,在它杀死了99.99%的细菌时,一个或者两个细菌突然进化出了抗药性,它们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素,比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌,这就是超级细菌。

生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力,让我们适应不同的环境,但是癌细胞不仅保留了基本进化能力,而且更强,针对我们给它的药物,癌细胞不断变化,想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候,就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因,而产生新的突变来帮助癌症生长。

▲乔布斯在身患胰腺癌后的变化。( 左)2004 年1月6日,Macworld 年 度会议上乔布斯发 表讲话;( 右)2009年9月9日,乔布斯出席 苹果2009 秋季新品发布会

抗癌药物的三次革命

现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命:

第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物(cytotoxic chemoherapy),现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种,机理各有不同,但是无论机理如何,它们的作用都是杀死快速分裂的细胞,因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞,在杀死癌细胞的同时,也会杀死大量人体正常细胞。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制:太少药物不能起到杀死癌细胞的作用,太多药物会产生过于严重的副作用,对病人造成“不可逆伤害”,乃至死亡。

有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用:砒霜(三氧化二砷)曾是臭名昭着的“中国好毒药”,现在被重新包装了以后,取了个洋气的名字Trisenox,居然被FDA批准在美国临床上发光发热,用于治疗白血病!这一方面说明任何事情都不绝对,另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂,不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高,都能当毒药用,杀人不眨眼。

药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index),描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大,说明药物越特异,效果越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大,相反抗生素的治疗指数就很大。

第二次革命是20世纪90年代开始研究,21世纪后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低,副作用强,科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能,因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在!

所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞,而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克(Gleevec)。这个药物的横空出世,让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89%。

▲2016年4月1 日,江苏镇江,一 位九旬老人经诊断为“ 下颌巨大间 叶性肿瘤”,重达1095 克

格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好,就是因为它对正常组织的毒性小,“治疗指数”比较高,病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用,因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物,可以预见在未来10年,应该会有几十种新的靶向药物上市。

而第三次革命,则是我们正在经历的免疫疗法的兴起。一时间从医生、科研工作者,到病人和媒体大众都很兴奋。“癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破!《科学》杂志给予评论:“今年是癌症治疗的一个重大转折点,因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功!”

免疫疗法,相对传统化疗或靶向治疗,有一个本质逻辑区别:“免疫疗法”针对的是免疫细胞,而不是癌症细胞。

以往,无论手术,化疗还是放疗,我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。但是逐渐地,我们发现这个策略至少有三个大问题:第一,化疗、放疗都会在杀死癌细胞的同时极大伤害病人身体,包括大大降低免疫抵抗力;第二,每个病人的癌细胞都不一样,所以绝大多数抗癌药,尤其是新一代的靶向药物,都只对一小部分病人有效;第三,癌细胞进化很快,所以抗药性很容易出现,导致癌症复发率很高。

免疫疗法的靶点是正常免疫细胞,目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷,免疫疗法在理论上有巨大优势:第一,它不直接损伤,反而增强免疫系统;第二,可以治疗多种癌症,对很多病人都会有效;第三,可以抑制癌细胞进化,复发率低。

2011年,百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛)。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜,原因是它虽然增加了病人生存时间,但很多病人对它没有反应,而且副作用比较厉害,看起来不像是一个革命性的药物。到了2013年,作用于相同靶点PD-1的两种新药物,施贵宝的nivolumab(商品名:Opdivo)和默沙东的pembrolizumab(商品名:Keytruda),发布了令人震惊的临床效果:在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人(多数癌症已经转移)身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年!要知道,这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算,以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间。

可以说,对于免疫疗法可能达到的“上限”,整个社会都在拭目以待。

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《癌症·真相:医生也在读》

作者:菠萝

荣获央视2015中国好书,第十一届文津图书奖,吴大猷科普著作奖,中国科普作家协会优秀科普作品奖等五个大奖。以通俗流畅又略带俏皮的语言多角度解读癌症真相、解惑关于癌症的传言、解说新闻中的癌症故事。

《癌症·新知:科学终结恐慌》

作者:菠萝

冯唐、李一诺、“温太医”张晓龙、姬十三、“Dr魏”魏坤琳 联合推荐。幽默诙谐,干货满满,最前沿、科学、靠谱的抗癌知识,以及科学思考的方法,帮助患者和家属做出正确的选择。癌症冷酷,但靠谱的科普书却暖人心。