文/实习记者 吕冰心 编辑 陈永杰

　　为何风险提示早在2011年就已经发布，直到今年才要求停止药品的生产、销售和使用呢?一种药物从发现风险到最终叫停使用，需要经过一个怎样的过程?

　　注意了，酮康唑口服制剂不要再吃啦!国家食品药品监督管理总局(以下称“国家食药监总局”)近日发布通知称，酮康唑口服制剂因存在严重肝毒性不良反应，决定停止其生产销售使用，撤销该药品批准文号，已上市的酮康唑口服制剂由生产企业于7月30日前召回。

　　此次召回的是酮康唑口服制剂

　　“酮康唑”是什么东西?一些读者可能并不了解这是什么药。其实，只要是患有脚气和头皮屑的朋友，仔细看看你买的软膏的配方表，就很容易发现酮康唑的“踪影”。

　　此次，国家食药监总局使用最为严厉的手段——停止其生产销售使用，撤销该药品批准文号，已上市的酮康唑口服制剂由生产企业于7月30日前召回。难道脚气患者和头皮屑患者从此就要忍受钻心的痒痒，无药可治了吗?

　　其实情况没有这么严重!此次被强制召回的是酮康唑口服制剂，也就是口服的酮康唑制剂，而常用的酮康唑的洗剂、乳膏不在停止销售和生产范围，这次它们完全是“躺枪”。

　　全国合理用药监测系统专家孙忠实告诉记者，作为一种抗真菌药，酮康唑口服制剂主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病等系统性感染的治疗。此次国家食药监总局取消的是片剂和胶囊剂，并不包括酮康唑的洗剂、乳膏。酮康唑洗剂多为非处方药，用于治疗头皮屑、脂溢性皮炎，乳膏用于手足癣。

　　为何此次叫停的只是口服制剂?酮康挫软膏、洗剂是否也会对肝脏造成损伤?孙忠实解释说，膏剂是局部用药，吸收的量没有口服那么大，膏剂相对来说还是比较安全。因为口服吸收主要经过血液，要经过肝脏代谢，所以对肝脏危害比较大。

　　在孙忠实看来，取消酮康唑口服制剂是合理的。一方面，酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，服用酮康唑口服制剂的风险可能大于取得的效益，考虑到药品的利弊比应该取消酮康唑口服制剂。另一方面，市面上还有其它同样具有抗真菌效用的药品可以替代酮康唑口服制剂，而且相比酮康唑口服制剂，其存在肝毒性的风险大大降低。

　　四年前就曾经发出过警示

　　其实，早在2011年，国家食品药品监督管理总局就提醒警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性问题。而在2014年，香港卫生署就已发布公告称，由于酮康唑口服剂型导致的肝损伤发生率比其他抗真菌药多，从7月1日起此类药品禁止在香港地区销售。

　　据国家食药监总局2011年发出的药品不良反应信息通报，2004年1月1日至2011年7月12日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有酮康唑口服制剂病例报告共计1621例，涉及不良反应表现为2314例次，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、中枢及外周神经系统损害、肝胆系统损害等。

　　武警总医院皮肤科医生程纪群对此解释，其实名称中带“咗”的某些抗真菌药物都具有一定的肝损伤性，建议患者治疗前应先进行肝功能检查，且在治疗期间应定期检查，监测可能由肝毒性引发的症状。

　　早在30年前，酮康唑口服制剂就曾因其存在严重的肝毒性引起过医学界的较大争议，一些人主张谨慎使用，也有很大的呼声主张取消酮康唑口服制剂。

　　“现在北京的大医院很少有医生为患者开酮康唑的口服制剂，但是一些小医院、小诊所的有些医生可能不太了解酮康唑口服制剂存在的严重肝毒性或者因为经济利益才会为患者开酮康唑口服制剂。”孙忠实说道。

　　程纪群告诉记者，酮康唑口服制剂在皮肤科使用得并不多，它主要是用于深部真菌感染，如肝肾移植科或重症监护室以前才会使用此类药物。而皮肤科多使用的是外用的酮康唑乳膏和洗剂，如人们熟悉的金达克宁软膏等，由于皮肤对乳膏的吸收有限，因此只要正确使用酮康唑外用乳膏，就不必过于担心其会对身体造成危害。

　　为何召回姗姗来迟?

　　为什么经过严格审批的药品，在正常用法用量情况下还会出现不良反应?原来，各国的新药审批主要依据动物实验和部分病人临床试验的结果，但是动物与人在生理、病理上有许多不同的地方;临床试验又存在观察时间短、参加人数少等局限性。许多发生率低、需要较长时间才能发现的不良反应，在审批时难以充分了解，所以许多经过严格审批的药品，在正常用法用量情况下还会引起不良反应，包括一些严重的不良反应。

　　其实关于酮康唑口服制剂的危害性，国家食药监总局早就知悉，这让不少网友对国家食药监总局为何迟迟不予“封杀”进行吐槽。为何风险提示早在2011年就已经发布，直到今年才要求停止药品的生产、销售和使用呢?孙忠实解释说，一种药物从发现风险到最终叫停使用，需要经过一个严谨的评估过程，找到确实的临床数据才能发出停止生产、召回产品的决定。

　　中国药学会研究中心主任宋瑞霖说，一般情况下，从药物警戒的角度，它是分级别的，任何药物都有安全性的风险，这种风险分为偶发性和系统性两种。当不良反应属于偶发性的时候，作为药监部门仅仅是作出警告，但是如果是系统性风险，就要召回或者撤销批准文号。

　　国家对药品不良反应实行逐级、定期报告制度。严重或罕见的药品不良反应应随时报告，必要时可以越级报告，也就是可以直接向国家食品药品监督管理局报告。

　　而在此次发布的公告中，也将叫停原因表述为“认为酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益。”

　　近年来，药品“不良反应”事件频发，原因也是错综复杂。据统计，仅在2009年，国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告63万余份。

　　2010年国家食药监局发布警示，维C银翘片的病例报告数共计1885例，严重病例报告共计48例，无死亡报告。

　　2009年2月12日，国家药监局发布通知，暂停使用和销售黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液。

　　2009年9月16日发布通知，暂停销售使用标示为多多药业有限公司的双黄连注射液。

　　2009年1月8日，发文停止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明原料药和制剂。

　　2009年12月11日，发文撤销了炎毒清注射液和人参茎叶总皂苷注射液药品标准。

　　它已经上了很多国家的“黑名单”

　　不仅在国内，酮康唑口服制剂也上了很多国家的“黑名单”。欧盟、美国等在对该品种进行重新评估的基础上，对酮康唑口服制剂分别采取了撤市及限制性使用等措施。

　　2013年7月26日，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)建议暂停含酮康唑的口服制剂在欧盟范围内的上市许可，CHMP的评估结论为：尽管肝脏损伤(如肝炎)是抗真菌药已知的副作用，口服酮康唑所致的肝脏损伤发生率和严重程度均高于其他抗真菌药。

　　对于肝脏损伤报告中，肝损伤发生于推荐剂量治疗开始早期这一点，CHMP表示担心，并且认为无法确定可充分降低肝损害风险的措施。委员会的另一结论为：口服酮康唑的临床获益不确定，因为关于其有效性的数据非常有限，并且未能达到当前的评估标准，另一方面，目前尚存在其他可替代的治疗选择。鉴于此，CHMP认为口服酮康唑治疗获益未能超出其风险，并建议在欧盟范围内撤市。CHMP的意见将发送至欧盟委员会，并最终形成有法律约束力的决议。

　　美国食品药品管理局(FDA)也采取了一系列与酮康唑(Nizoral)口服片剂相关的安全性措施，包括限制该药物使用，警告该药物可导致严重肝脏损害和肾上腺问题，并通告该药物可能与其他药物产生有害的相互作用。

　　FDA已批准药品说明书的变更，并增加新的用药指南以强调这些安全性问题。采取措施的结果是，酮康唑口服片剂在美国不作为任何真菌感染的一线治疗，不用于念珠菌和皮肤癣菌感染的治疗，仅用于治疗某些特定的真菌感染，即芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病、副球孢子菌病的治疗，且仅在无法获取或耐受其他抗真菌治疗的情况下使用。■